2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
“乙类乙管”后是否会有第二轮感染?疫情信息如何统计?总台独家专访吴尊友******
1月8日起新冠病毒感染实施“乙类乙管”,对于疫情监测数据通报、病毒变异是否会引发新一轮感染,我国又将采取怎样的措施继续实施监控,总台央视记者独家专访中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友,他就公众关心的问题进行了解答。
总台央视记者 史迎春:大家都在担心在国际上的奥密克戎BQ系列,然后包括XBB系列的变异株,它们在我们实行“乙类乙管”,出入境打开以后,进入国内会掀起第二轮的感染,这是大家普遍担心的一个问题,您认为这个问题应该怎么看。
中国疾控中心流行病学首席专家 吴尊友:我们也对国际社会的各个国家流行的新毒株的情况进行了解追踪,那么同时对国内发生的疫情也进行了毒株变异的监测,特别是从境外回国人员当中也检测到这些毒株。会不会造成新一轮的疫情,取决于变异的毒株和我们刚刚流行的这些毒株之间,在结构上面有多大的相似性,或者说它的变异差异有多大。从目前来看,因为它的变异也是奥密克戎亚型里面的分支的变异,马上造成新一轮传播的这种风险的话,应该说不会太大。
总台央视记者 史迎春:还有一种担心是认为中国人口基数比较大,感染的人口基数也大,会不会产生新的变种,从而影响整个世界的病毒序列,或者说整个世界的病毒的进程。
中国疾控中心流行病学首席专家 吴尊友:优化防控策略以后,本地传播的疫情病例数在有一定的水平和规模的情况下,确实存在着新的变异毒株的可能性,我们也密切关注。所以在“乙类甲管”调整为“乙类乙管”的疫情监测方案当中,就专门提到了新冠病毒变异毒株的监测,在现阶段,每天都在进行新的毒株的样本收集和测序,来对它的变化进行监测。从目前的结果来看,我们现在发现的所有的毒株,都是已经在国际共享平台上分享的毒株,也就是说在国外已经报告了,或者说主要是从境外流行以后传入中国,到目前为止还没有发现国内新出现的变异毒株。
为指导全国各地做好当前新型冠状病毒感染疫情监测工作,国务院联防联控机制印发了《新型冠状病毒感染“乙类乙管”疫情监测方案》,及时动态掌握人群感染发病水平和变化趋势,科学研判和预测疫情规模、强度和流行时间,动态分析病毒株变异情况,以及对传播力、致病力、免疫逃逸能力及检测试剂敏感性的影响,为疫情防控提供技术支撑。
总台央视记者 史迎春:对于之前疫情通报的数字和自己本身的感受,很多公众觉得差距比较大。我们国家一直的疫情统计和发布的疫情信息,是如何去监测和统计报告的?现在有没有相应的调整?
中国疾控中心流行病学首席专家 吴尊友:在武汉疫情控制以后,到我们优化防控方案这期间,是叫严格管控时期。每一起疫情的源头、造成感染的毒株,几乎每一个感染者都能够被诊断管理,所以我们采取的是一个计数统计。现阶段由于防控方案的调整,报告病例数和公众感觉的数字,存在着一定的差距。造成这种差距有两个方面的原因,一个是不再实行行政区的大规模核酸检测了,除了重点机构重点人群以外,采取的方法是愿检尽检的方法,这样的话检测的人数、报告的人数就有明显的下降。第二个方面,疫情的感染者主要以轻症为主,多数人还在家庭自我休息调整、进行抗原检测,这一部分也没有纳入到传染病报告,这就造成了这样的差距。为了更好地做好统计工作,联防联控机制制定下发了新冠病毒感染“乙类乙管”疫情监测方案,采取的是多种渠道的监测,包括住院病例的报告监测、核酸抗原检测的数字统计,还有重点机构像养老福利机构的监测,再有像学校学生的呼吸道症状的监测,以及对部分病人的检测。还有我们在全国设立500多个流感哨点监测。我们采用了多种统计方法综合运用,也能够相对准确评估疫情的发生发展趋势,能够对于疫情的发病,流行的强度,流行的趋势,流行的时间做出研判,对防控效果作出评价。在过去几年,欧美国家和全球其他的国家实际上也是采取这样一个统计方法,它主要就是通过抽样的方法来反映总体情况。(央视新闻客户端)
(文图:赵筱尘 巫邓炎)